摘　　要

　　临床特征：软骨发育不全临床特征是骨骼生长发育异常，从而导致上下肢短缩的矮小身材、头大以及特征性面容。智力和寿命通常正常，尽管在婴儿期可因脊柱挤压和/或上呼吸道梗阻导致死亡危险增加。
　　诊断要点：大多数软骨发育不全患者可以通过临床特征和X线照片诊断。一些年龄太小以致不能确诊或非典型症状的患者，可以采用分子遗传学检测方法检查FGFR3基因的突变，这种方法可以在99％的受累病人中检测到突变，在临床实验室可以开展。
　　遗传咨询：软骨发育不全为常染色体遗传病。80％以上的软骨发育不全患者的父母身材正常，软骨发育不全的发生是de novo基因突变的结果，这种父母再生育同样的患儿的风险较低。软骨发育不全患者同正常身材的人结婚，每次怀孕生育软骨发育不全患儿的风险为50％；如果同软骨发育不全患者结婚，生育后代的风险为：正常身材后代的风险为25％，软骨发育不全后代的风险为50％，纯合子软骨发育不全后代（一种致死情况）的风险为25％。可以做产前分子遗传检测。

　　诊断
　　临床诊断
　　软骨发育不全的临床特征包括：
　·　矮身材
　·　手臂和大腿（肢根）近段缩短，肢体皮肤皱褶较多 
　·　肘伸展受限 
　·　手指呈“三叉”状 
　·　膝内翻（也称弓形腿）
　·　婴儿期胸腰部驼背 
　·　明显的腰椎前突，通常在开始走路时形成 
　·　头大，前额突出 
　·　面中部发育不全 
　　软骨发育不全儿童的X线片表现主要有：
　·　尾椎椎弓根间距离变窄 
　·　骶骨间的沟似槽状
　·　干骨后端弯曲或者V形 [Langer et al 1967 , Hall 1988] 
　　分子遗传检测
　　基因：FGFR3是唯一已知同软骨发育不全相关的基因
　　分子遗传检测：用于临床 
　·　确诊检测
　·　产前诊断
　　分子遗传检测：临床方法 
　·　突变分析：99％以上的软骨发育不全患者有FGFR3两个突变中的一个。约98％以上的患者有一个由FGFR3基因1138核苷处G到A的点突变而引起的G380R置换，而另外约1％患者则有一个1138核苷处G到C的点突变。临床可以通过检测方法发现。 

　　遗传相关疾病：
　　与FGFR3基因突变相关的其他表型包括有：
　·　软骨发育欠全
　·　FGFR相关的颅缝早闭 
　·　致死性侏儒
　·　SADDAN 发育异常 [Vajo et al 2000] 严重的软骨发育不全伴有发育延迟和微黑的棘皮病（Severe achondroplasia with developmental delay and acanthosis nigricans ，SADDAN ）是一种罕见的功能紊乱，特征表现为极度身材矮小，严重胫骨弯曲， 发育极度延迟以及有微黑的棘皮病. 与软骨发育欠全不同，那些患有SADDAN 发育延迟的病人可以度过婴儿期。观察到目前为止，具有这种表型的三个不相关个体有呼吸暂停障碍，但还没有获得长期的机械通气。同时证实三个个体当中均有一个FGFR3 K650M 的突变 [Francomano et al 1996 , Bellus et al 1999]。
　　临床表现
　　软骨发育不全患者身材矮小，是由于肢体的近段短缩所致；特征性面容：前额突出，面中部发育不全；腰椎极度前弯, 肘伸展和旋转受限，膝内翻以及手指呈“三叉”形状；常见膝和大多数其他关节伸展过度，智力通常正常。男性患者的成年平均高度为131±5.6 cm; 女性为124±5.9 cm.。
　　在婴儿期, 典型病例出现轻到中度的肌张力减退，运动发育能力常常延迟。因为肌张力减退和头大的原因，婴儿自己很难支撑头部。真正的巨脑发生在软骨发育不全患者身上，但智力正常，除非伴发有脑积水或其他中枢神经系统并发症。软骨发育不全的新生婴儿常因头大在自然分娩时引起颅内出血的风险增加 [Hall et al 1982]。脑积水可能是由于在狭窄的颈静脉孔处，S形窦狭窄导致颅内静脉压增加引起的[Pierre-Kahn et al 1980]。反复发生中耳炎也是一个常见问题。 
约有7.5％的软骨发育不全婴儿因呼吸暂停障碍或中枢性呼吸暂停而在一岁内死亡[Hecht et al 1987]。呼吸暂停障碍可能是因面中部发育不全引起的。脑干挤压常见，可以引起呼吸功能异常，包括中枢性呼吸暂停[Nelson et al 1988 , Gordon 2000]。一项研究显示，10％的婴儿有颈部脊索异常的颅颈连接处挤压 [Pauli et al 1995]。所有进行过外科颅颈连接处解压手术的婴儿显示神经功能有明显改善。
　　肥胖是软骨发育不全患者的一个主要问题。在儿童早期就表现出来体重明显增加。身高达到75 cm之前，儿童体重与身高的平均比例对于平均身材的儿童和软骨发育不全儿童是一致的 ；达到75cm以上时，软骨发育不全患者的这个比例超过正常人群[Hunter et al 1996]。在成年期，肥胖加重腰椎狭窄并引起非特异性关节问题，且促进心血管并发症所导致的早期死亡[Hecht et al 1988]。
　　肘伸展受限可以在70％的患者中出现，主要是由于肱骨远端背面弓起，桡骨前端的背面(20%的患者) 导致肘伸展更加受限 [Kitoh et al 2002]。
　　成年期最常见的并发症是涉及第1－4腰椎的有症状的脊椎狭窄 [Thomeer & van Dijk 2002]。较低腰椎通常不涉及。除此以外，软骨发育不全的成人并不发生其他的并发症。有报道40岁和50岁期间突然死亡的风险增加，其原因尚不清楚[Hecht et al 1987]。 
　　基因型－表型的相互关系
　　纯合子软骨发育不全是由于FGFR3 基因1138核苷酸存在两个突变等位基因，是一种严重疾病，X片的改变本质上不同于一般的软骨发育不全 ，早期死亡是由于呼吸不足引起，后者是因为小胸廓和枕骨大孔区狭窄引起的神经功能缺乏所致[Hall et al 1988]。
　　外显率
　　基因外显率为100%, 意味着有任何一个FGFR3基因改变的个体都会发病。
　　发生率
　　软骨发育不全是遗传性矮小身材中最常见的疾病，通常为1/1.5万—1/4万的婴儿发生率。
　　鉴别诊断
　　虽然有100多种骨骼发育异常可以引起矮小身材，但是许多仍然还是极为罕见的，都具有一些临床和X片特征，这些特征很容易与软骨发育不全区分开。与其他许多骨骼发育异常相比，软骨发育不全的发现是在出生时，而与呼吸不足无关。那些可能会与软骨发育不全相混淆的情况如下：
　·　严重的软骨发育欠全(也是由于FGFR3基因中的突变所致 )
　·　软骨－头发发育不全 (干骺端的软骨发育异常, McKusick 类型) 
　·　假性软骨发育不全(一种临床与遗传上区别很明显的骨骼发育异常，相同的命名可能会导致混淆)。
　　临床处理
　　软骨发育不全儿童的临床处理方法已由美国儿科学会遗传学分会推荐。委员会的推荐旨在训练有平均身材儿童的补充指南。推荐内容并不局限这些，主要包括：
　·　采用软骨发育不全标准化的生长发育曲线监测身高、体重和头围[Horton et al 1978] 
　·　采用避免儿童早期开始肥胖的措施 
　·　详细的神经系统检查，如果有必要应看儿科神经科专家 
　·　头状骨孔MRI 或 CT检查，以便评价严重的肌张力减退或脊索挤压所出现的症状 
　·　获得可能有的睡眠性呼吸暂停的病史，必要时对睡眠进行研究 
　·　如果存在身体虚弱 ，对胸椎下段或腰椎上段的驼背进行评价 
　·　如果大腿弯曲影响行走，要就诊儿科整形外科医生 
　·　对反复发作的中耳感染进行临床处理 
　·　两岁时进行语言评价 
　·　详细监测社会适应能力 
　　治疗睡眠呼吸暂停障碍　这可能包括增殖腺扁桃体切除术，减少体重，使用鼻罩的连续正压通气，以及严重情况下的气管造口术．这些方法的介入将会对睡眠障碍和神经系统的功能有所改善。[Waters et al 1995].
　　Hunter et al (1996)建议说，患有软骨发育不全的儿童的体重应保持在软骨发育不全生长曲线平均体重的一个标准差范围内。[Horton et al 1978]. 
　　生长激素疗法被认为可能是解决软骨发育不全患者身材矮小的一个办法。对于使用这种方法最初的疑虑是基于软骨发育不全患者有正常的生长素水平，异常生长的软骨板没有什么反应。然而研究已经表明，生长速率会随生长素治疗而增加，尤其是在第一年的治疗过程中。许多的研究显示，在生长素治疗的1~2年多的过程中，生长速率都会有所增加[Shohat et al 1996 , Weber et al 1996 , Key & Gross 1996 , Stamoyannou et al 1997 , Tanaka et al 1998]。只有当目前研究的这些患者达到他们的成年身高时，我们才能知道生长素疗法对软骨发育不全的有效性。
　　早期使用的外科肢体拉长实验导致了并发症的高发率，包括疼痛、针头感染以及由拉伸过快引起的神经系统和血管的损害。然而，最近的实验越来越好，患者的身高可以在18~24个月内增加12~14英寸以上[Peretti et al 1995 , Ganel & Horoszowski 1996 , Yasui et al 1997]。尽管一些人提倡尽早在6~8岁做这个手术，但儿科专家、遗传学家和伦理学家则建议延迟这样的手术，直到这些年轻人能够做出正式的决定。
　　对需要枕骨下解压的最好预测包括下肢反射亢进或阵孪，中枢性呼吸暂停，多导睡眠检测，枕骨大孔减少，颅颈交界区的CT检查，并且与软骨发育不全患者相比较。
　　脊柱狭窄的外科治疗：Thomeer & van Dijk (2002)研究发现约75％有症状的患者可以采用去压方法减轻症状而不是椎板切除术的方法。第二和第三腰椎最常用于去压。 
　　分娩：推荐软骨发育不全的婴儿采用剖宫产方式分娩，以减少阴道分娩可能导致的中枢神经系统并发症的危险。 
　　因为软骨发育不全患者体表的矮小身材，患者和他们的家庭可能会遇到社会和学校适应的问题。支持性团体，如美国小人社团，通过重要的支持、个人榜样以及社会的认识项目等帮助家庭解决这些问题。雇佣、教育、残疾人权利、矮小身材儿童的收养、医学问题、适合的衣服、辅助设施以及养育可以通过全国性宣传小册子、讲座等获得。 
　　遗传咨询
　　遗传方式
　　软骨发育不全是常染色体显性遗传
　　家庭成员发病风险
　　先证者父母
　·　80％以上的软骨发育不全患者有正常身材的父母，其发病是由于de novo 基因突变的结果。 
　·　De novo 基因突变是与父亲年龄较大有关，如为35岁以上[Penrose 1955 , Stoll et al 1982]。研究显示de novo 基因突变常从父亲处遗传[Wilkin et al 1998]。这些突变常由于正常父亲精子发生过程中发生de novo 变化 而不是父亲精子细胞带有TS突变。 
　·　其余的20％软骨发育不全患者是由于双亲中有一个患者所致。 
　　先证者的同胞
　·　先证者的同胞的风险取决于父母的遗传状况。 
　·　如果父母为正常身材，同胞患软骨发育不全的风险极低。也有少数关于正常身材的父母生育不止一个的患者的报道[Bowen 1974 , Fryns et al 1983 , Reiser et al 1984 , Philip et al 1988 , Sobetzko et al 2000]。支持父母生殖细胞带有TS突变的观点也有，虽然罕见。已经有报道卵细胞和体细胞镶嵌的现象在一个正常身材妇女生育的两个患儿中发现。[Henderson et al 2000]. 
　·　如果父母之一是患者，那么同胞的发病风险为50％。 
　　先证者的后代
　·　软骨发育不全患者将突变基因传给每个后代的风险为50%。 
　·　软骨发育不全患者同一个正常身材人生育，软骨发育不全后代的风险为50%。 
　·　如果夫妇双方均为软骨发育不全患者，那么后代的风险为：正常身材的风险为25%，软骨发育不全的风险为50%，纯合子软骨发育不全的风险为25%，后者为一种致死情况。 
　　其它家庭成员：其它家庭成员的风险取决于先证者父母的状况。如果父母其中一方是患者，那么患者方的家庭成员有发病风险。 
　　相关的遗传咨询问题
　　计划生育：诊断遗传风险以及讨论产前诊断有效性的最佳时间是在怀孕前。 
　　DNA银行：DNA银行是贮存DNA（典型是从白细胞中提取）以便于未来可能使用。因为检测方法以及人类对基因、突变的认识在未来有可能提高，应该考虑将患者的DNA收集和贮存。 
　　产前检测
　　高危妊娠：对高危妊娠的产前诊断是可以的。一个高危妊娠是指父母双方或其中一方是软骨发育不全患者。可以在怀孕10-12周左右通过绒毛膜取样术或在怀孕16-18周左右通过羊膜腔穿刺术，从胎儿细胞中提取DNA进行分析[Bellus et al 1994 , Shiang et al 1994] 。必须在进行产前诊断前在受累父母中确认致病的等位基因。 
　　低危妊娠：常规孕期超声检查可以辨认胎儿肢体短缩，提高筛查软骨发育不全患儿的可能。不过通常这种超声改变直到怀孕晚期才可能明显，可以通过羊膜腔穿刺术获得胎儿细胞提取DNA进行分析。 
　　分子遗传学
　　下面分子遗传学表中的信息可能与课本当中的不同，其中包含了更多最新的信息。

　　表里的资料摘自下面的标准参考文献：基因符号摘自HUGO；染色体位点、位点名称、关键区域、 互补组群摘自OMIM；蛋白质名称摘自Swiss-Prot.

　·　正常等位基因的变异：FGFR3 cDNA 最初是在染色体4p16.3搜寻Huntington （亨廷顿）病基因时分离的 [Thompson et al 1991]。4.4-kb cDNA含有2520个核苷酸的开放阅读框架，编码一个 含840个残基的蛋白质。接下来是一个约1800个核苷酸的3' 端未翻译区域, 一个一致多聚A序列, 以及一个多聚A尾巴。在软骨发育不全突变位点之后紧连的FGFR3 基因中证实有三个多态性位点：两个在内含子9，一个在内含子10。三个多态性包括： 内含子9中5' 端 G到C 的转换产生了一个 PflMI 位点，内含子10 中C到T 的转换产生了一个PmlI位点；内含子9中11个连续鸟苷酸残基中有单个G 的缺失。为了知道PflMI和PmlI多态性在普通人群中的发生率，我们对正常个体的染色体进行了基因分型．其中224个人中就有10个(4.5%)染色体具有PflMI 多态性，288个人中有 30 个(10.4%)染色体具有PmlI多态性 [Wilkin et al 1998]。 
　·　 病理等位基因突变体：FGFR3 基因中的两个突变, 都是在1138处，一个G到A 的转换，一个是G到C的颠换，它们均导致G380R氨基酸的替换，从而引起了99%以上的软骨发育不全 。第一个报道FGFR3的突变显示 [Shiang et al 1994 , Rousseau et al 1994] ，39个中有 37个其实是同一个突变，即1138核苷酸处G到A 的转换，剩下的两个突变是同一个核苷酸处G到C的颠换。大多数的分析是在杂合子软骨发育不全的个体中进行的，但在几个纯合子软骨发育不全的患者中仍检测到G380R突变，其中这些先证者的父母都是软骨发育不全。在1995年, Bellus et al 发现154个软骨发育不全等位基因中153 个有G380R 突变，进而证实了这种疾病很大程度上的同质遗传。在这个例子当中，就有150个等位基因发生了G到A 的转换，而G到C的颠换只有三个 (最后一个先证者后来被诊断为SADDAN发育异常,是基于其表型的结果要比典型的软骨发育不全严重的多)。1996年, Rousseau et al 报道说，23个软骨发育不全个体中有 22 个显示有G到A的转换,而只有一个在同一个位置——1138核苷酸处是G到C的颠换。报道的软骨发育不全突变中，97% 以上是同一个G380R突变，两个由Superti-Furga et al (1995)和Nishimura et al (1995)报道的除外，其中一个突变被检测到是在普通的编码区发生了五个氨基酸的缺失， 因而由原380位现375 G 到C的突变引起,；另一个是发生了一个新的G346E的突变，这已被Prinos et al (1994)所证实。 
　·　正常基因产物：在成纤维细胞生长因子受体（FGFRs）家族中成纤维细胞生长因子受体3有一个高度保守的结构。像所有成纤维细胞生长因子受体一样，成熟的成纤维细胞生长因子受体3蛋白是一种跨膜酪氨酸激酶受体，有一个细胞外的配基结合域（包括三个免疫球蛋白亚单位），一个跨膜结构域，以及一个断裂的胞内酪氨酸激酶结构域[[Green et al 1996]。在第一和第二个免疫球蛋白结构域之间是连续的4到8个氨基酸，被称为酸盒。FGFR 基因的选择性拼接导致每一个基因有至少12种不同的异构体。突变体包括那些缺少一个或多个免疫球蛋白结构域，或者酸盒，或者有跨膜结构域。一些异构体有一个截短的羧基末端, 而另外一些则有可变换的序列区，这段可变的序列是由一个拼接不同的外显子（外显子IIIb）编码的。 
　·　异常基因产物：有结果显示G380R突变会导致FGF受体组成性激活，针对性地破坏FGFR3 基因会引起小鼠长骨和脊椎骨的生长加快，表明成纤维细胞生长因子受体3负向调控骨骼的生长[Colvin et al 1996 , Deng et al 1996]。因此，在软骨发育不全中的FGFR3突变可以解释为功能获得的突变激活了由FGFR3途径指导的根本性的负控制生长[Deng et al 1996 , Thompson et al 1996]。
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